چطور یک تست ژنتیکی با آنالیز دقیق و پیشرفته ی اگزومین می تواند نجات بخش باشد

بیمار ما یک پسر بچه ی 11 ساله بود که  خواب آلودگی گاه به گاه ، عدم تعادل ، سرگیجه ، یک مرتبه تشنج و اسهال و استفراغ شدید دوره ای از 2 سالگی را تجربه کرده  بود. او در بازه های زمانی متناوب دچار حالت سرخوشی) euphoric ) و کما می شد. او همچنین در راه رفتن و صحبت کردن دچار مشکل بود  (ataxia and dysarthria). پدر و مادر کودک خویشاند بوده و سابقه یک فرزند فوت شده با علائمی تقریبا مشابه داشتند. با توجه به علائم بیمار و سابقه خانوادگی وی  عامل بیماری یک نقص متابولیک به نظر می­رسید اما در بررسی های تیم پزشکی همه چیز نرمال بود. با انجام همودیالیز در کودک و بهبود علائم، شک به تجمع یک عامل توکسیک در خون قوت گرفت. بررسی های سم شناسی سطح بالای متانول خون (4برابر حالت نرمال) را نشان می داد. این کودک هرگز الکل مصرف نکرده بود پس سطح بالای متانول در خون از کجا نشاًت می گرفت؟! به نظر می رسید پای یک نقص ژنتیکی در میان باشد!

علائم بیمار و سابقه خانوادگی

یک کودک 11 ساله با حالت سرخوشی( euphoric ) و کما در بازه های زمانی متناوب و ataxia and dysarthria. او همچنین یک برادر مبتلا با علائم مشابه داشته است که در 4.5 سالگی فوت نموده.

آزمایش های تشخیصی و درمان های اولیه

در معاینات بالینی هیچگونه ارگانومگالی یا تاخیر تکاملی مشاهده نشده بود

بررسی های متابولیک از جمله اندازه گیری سطح آمونیاک، لاکتات، پیروات، پروفایل آسیل کارنیتین، ارگانیک اسیدهای ادرار و … نرمال بود

آزمایشات سم شناسی سطح بالای متانول در خون را نشان می داد

درخواست تست Whole Exome Sequencing به صورت Trio (پدر، مادر و فرزند بیمار) در مرکزی در اروپا

با توجه به منفی شدن این تست درخواست آزمایش Whole Genome Sequencing (WGS) در همان مرکز و مجددا پاسخ منفی!

درمان اولیه شامل همودیالیز و درمان آنتی بیوتیکی

تصمیم هوشمندانه بیوشیمیست تیم پزشکی برای استفاده از مکمل روی با توجه به شک به وجود نقص در مسیر متابولیسم متانول و بهبود علائم

 

نقش تست اگزو آنالیز در کمک به حل مسئله

تست ژنتیکی  Whole Exome Sequencing برای این کودک در مرحله اول در مرکزی در اروپا انجام شد اما واریانتی که بتواند توجیه کننده بیماری باشد از سوی این مرکز گزارش نشد. در مرحله بعد تست Whole Genome Sequensing به عنوان یک آزمایش  جامع تر که نواحی بیشتری از ژنوم را پوشش می دهد انجام شد اما نتیجه همان بود جهشی که تیم پزشکی را متقاعد کند یافت نشد!

همه چیز به نفع وجود یک جهش ژنتیکی در این کودک بود بنابراین تیم پزشکی دیتای خام Whole Genome Sequensing بیمار را در اختیار پردیس ژن قرار دادند تا اینبار تیم اگزومین آنالیز دقیقی روی دیتای بیمار انجام دهد.

تیم اگزومین با استفاده از پایپ لاین اختصاصی پردیس ژن در variant calling، annotation و اولویت بندی واریانت ها بر پایه hg38 به عنوان ژنوم مرجع موفق به شناسایی یک جهش پاتوژنیک هموزیگوت در ژن ADH1C شد که کاملا توجیه کننده ی علائم بیمار بود. همچنین پدر و مادر کودک برای این جهش هتروزیگوت بودند.

 اما چرا مرکز اروپایی نتوانست جهش عامل بیماری را شناسایی کند؟

مرکز اروپایی از hg19 به عنوان ژنوم مرجع در آنالیز دیتای بیمار استفاده کرده بود اما تیم اگزومین از ورژن بهبود یافته و به روز شده ژنوم مرجع (hg38 ) استفاده می کند تا هیچ واریانتی را از دست ندهد. همچنین متخصصین ژنتیک پزشکی تیم اگزومین علاوه بر بررسی ژن هایی که ارتباط قطعی آنها با بیماری مشخص شده است، کلیه ی واریانت های پاتوژنیک و لایکلی پاتوژنیک در ژن هایی که به صورت قطعی به بیماری ارتباط داده نشده اند را نیز بررسی کرده و با جست و جوی  مقالات و دیتابیس های علمی ارتباط احتمالی چنین واریانت هایی را با علائم بیمار بررسی می کنند. به این ترتیب پایپ لاین به روز طراحی شده توسط متخصصین بیوانفورماتیک و هوش مصنوعی و تیم دقیق آنالیز اگزومین متشکل از متخصصین ژنتیک پزشکی واریانت پاتوژنیک بر روی ژنی که تاکنون ارتباط آن با علائم ذکر شده در بیمار ما گزارش نشده است را شناسایی و در اختیار تیم پزشکی برای اتخاذ تصمیمات درمانی مناسب قرار داد.

نتایج تست ژنتیکی و پیامدهای آن

تیم اگزومین موفق به شناسایی جهش پاتوژنیک هموزیگوت بر روی ژن ADH1C شد. این ژن آنزیم الکل دهیدروژناز را کد می کند که متانول را در بدن تجزیه کرده و مانع از تجمع آن در خون و بروز علائمی مشابه با علائم بیمار ما می شود. روی به عنوان کوفاکتور آنزیم الکل دهیدروژناز برای عملکرد آن نیاز است و در شرایطی که به دلیل جهش؛ فعالیت آنزیم به میزان زیادی کاهش یافته مقادیر بالای یون روی می تواند منجر به بازگردانی فعایت آنزیم شود. دریافت روزانه مکمل روی باعث بهبودی کامل بیمار ما و بی نیازی از انجام پروسه ی دردناک همودیالیز شد. او هم اکنون به زندگی عادی بازگشته و مدرسه و سایر فعالیت های خود را از سر گرفته است. و اینگونه یک آنالیز ژنتیکی دقیق و انتخاب یک درمان هوشمندانه نجات بخش زندگی یک کودک شد.

بیماری این کودک یک مورد جالب از خطاهای مادرزادی متابولیسم است که برای اولین بار توسط تیم متخصصین پزشکی و بیوشیمیایی شناسایی و درمان شد. همچنین جهش در ژن ADH1C برای اولین بار توسط تیم اگزومین به عنوان عامل این اختلال شناسایی شد. این یافته ها در قالب مقاله‌ای در ژورنال Clinical Biochemistry به چاپ رسیده است. (PMID: 33539811).

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد.